Londres, 1889. La hermana pequeña del célebre Sherlock Holmes, Enola Holmes, ha decidido vivir sola a raíz de la repentina desaparición de su madre.
Tras escapar de la vigilancia de sus hermanos, y al amparo de una identidad falsa, monta un gabinete como «especialista en investigar todo tipo de desapariciones». Para su sorpresa, su primer cliente es el mismísimo doctor Watson, que anda buscándola a ella pero por suerte no la reconoce. Enola no puede ayudar a Watson, pero se interesa por otro caso que él le menciona: la desaparición, en los peligrosos bajos fondos londinenses, de la hija de un barón, Lady Cecily Alistair, una adolescente nada convencional...
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